A Gyilkos számok második évadának sugárzása 2005. május 23-a és 2006. május 19-e között történt az USA-ban. Néhány változás történt a szereposztásban Terry Lake-et Megan Reeves váltja fel, és a csapathoz Colby Granger csatlakozik. Charlie tudományos kihívások elé néz és egy új elméleten dolgozik (Cognitive Emergence Theory - Kognitív felbukkanás elmélete). Larry eladja lakását és "nomád" életstílusba kezd és Megannal romantikus kapcsolatba kezd. Amita a Harvardról kap asszisztensi állásajánlatot, de nem fogadja el és Charlie-val kezd romantikus kapcsolatba. Alan Eppes ismét dolgozni és randevúzni kezd, noha még sem ő sem Charlie nem heverték ki a veszteséget amit a feleség és édesanya halála jelent számukra.
